Tarihi Sultantepe semti, Üsküdar'ın merkezini yukarıdan gören bir tepe üzerinde kurulmuş olup bir kent meydanı çevresinde biçimlenmiştir. Üsküdar'ın tarihi yerleşim alanında olan semt, Boğaz'a yakın bir yerdedir, yükseltisi 93 m.dir. Kanuni Sultan Süleyman'ın kızı Mihrimah Sultan'ın Sultantepe'de Mimar Sinan tarafından yapıldığı sanılan bir sarayı vardı. Bu saray, Kanuni'nin kızı Mihrimah Sultan adına yapılmış olduğu semte ve tepeye Sultan Tepe adı verilmiştir. Rüstem Paşa, ikinci defa veziriazam oluncaya kadar (1555) Mihrimah Sultan'a ait olan Sultantepe'deki bu sayfiye sarayında oturmuştur.
Diğer rivayete göre ise ismini şöyle almıştır: Mahalleye adını veren Hacı Hesna Hatun, Kanuni Sultan Süleyman'ın kızı Mihrimah Sultan'a dayelik (dadı/sütanne) yapmış birisidir. Kocası Arslan Ağa da Kösem Sultan'a kethüdalık yapmıştır. 1650'de vefat eden Arslan Ağa eşi Hacı Hesna Hatun adına onun ismini taşıyan bir cami yaptırmıştır. Hacı Hesna Hatun Mahallesi XVI. Asırdan beri Sultantepe adıyla da bilinir. Rivayete göre devrin padişahı Hacı Hesna Hatun'a yüksekçe bir yerde oturmak istediğini söylemiş ve kendisine oturma yeri olarak bu mahalleyi seçmiştir. Daha sonra vezir sultanların da burada oturmaya başlamasından sonra semte Sultantepe adı verilmiştir. Mahalledeki camiler arasında Hacı Hesna Hatun Camii, Bakî Efendi Cami ve Mirzazade Camii sayılabilir.
Mahalledeki tarihi öneme sahip en önemli yapılardan biri de Özbekler Tekkesi'dir.
